Як триптофан захищає фермент, що його споживає
Триптофан зв'язується з додатковою ділянкою ферменту TDO2, блокує сигнал до його руйнування і так регулює власний рівень у клітині.
Міжнародна група дослідників з Інституту біохімії Макса Планка, Університету Невади в Лас-Вегасі та Інституту де Дюва в Брюсселі з'ясувала, як клітини регулюють рівень незамінної амінокислоти триптофану. У журналі Molecular Cell опублікували результати: триптофан є не лише сировиною, а й сигналом, який захищає фермент TDO2 від руйнування.
Фермент TDO2 відповідає за перший крок у розщепленні триптофану. Клітині потрібні продукти цієї реакції, але вона не може витрачати занадто багато амінокислоти. Вчені знали з 1950-х років, що TDO2 стабільний, коли триптофану достатньо, і швидко руйнується за його нестачі. Нове дослідження пояснює, як саме це працює на молекулярному рівні.
Перша авторка роботи Аліна Тілен пояснила, що команда провела геномний CRISPRi-скринінг і виявила два білки, які контролюють деградацію TDO2: кіназу CK2 та E3-лігазу CUL1, β-TrCP. Коли триптофану мало, кіназа CK2 приєднує до TDO2 фосфатні групи. Це мітка для E3-лігази, яка чіпляє до ферменту убіквітин, і той скеровує білок на знищення в протеасомі.
Кріоелектронна мікроскопія показала, як триптофан захищає TDO2. Він зв'язується з другою ділянкою ферменту, розташованою далеко від активного центру. Це змушує частину білка скластися, наче клапан, і закрити послідовність, яку розпізнають CK2 і CUL1, β-TrCP. Якщо рівень триптофану падає, він від'єднується, клапан стає неструктурованим, і механізм руйнування запускається.
Розуміння цього механізму важливе для розробки ліків, каже керівниця дослідження Бренда Шульман. TDO2 часто підвищений при неврологічних розладах і раку, де він послаблює протипухлинний імунітет. Молекула, яка змусить клапан залишатися відкритим, могла б спричинити деградацію TDO2, а ліки, що зв'язуються з обома ділянками, можуть неочікувано стабілізувати фермент. Це відкриття демонструє загальний принцип: метаболіт прямо контролює стабільність ферменту, який його споживає.
Джерела
- Phys.org: How a metabolite protects the enzyme that consumes it
Фото: jarmoluk, Pixabay (Pixabay Content License)