Когда два года назад, подобно лесному пожару, вспыхнула пандемия CОVID-19, мир застыл в растерянности: большинству казалось, что наступил Судный день. Но жизнь продолжается и будет продолжаться. При любых обстоятельствах. Теперь, когда в практике исследования и лечения невиданного вируса накоплен определенный опыт, человечество может гордиться: первое поколение вакцин от COVID-19 появилось в рекордно короткий срок. Однако…

Пандемия не утихает, а ученых по всей планете переполняют более грандиозные планы – максимально усилить иммунитет, устранить сложности в транспортировке действующих препаратов, защитить человечество от дальнейших мутаций коронавируса (КВ), который исчезать и не собирается.

В то время, когда мы ловили свежие сообщения о том, что вакцину от COVID-19 вот-вот предложат фармацевтические гиганты “Pfizer” и “BioNTech”, соучредитель, президент и генеральный директор американской компании “Akston Biosciences Corporation”, Беверли, Массачусетс, Тодд Зайон (Todd Zion) страдал от опустошенности и горечи потерь.

Происходило это в конце ноября 2020-го, когда появились новости о надежде в борьбе со смертельным COVID-19. Не только “Pfizer”-“BioNTech”, но и “Moderna”, а впоследствии – “Oxford-AstraZeneca”, сообщили о результатах III фазы клинических испытаний собственных вакцин, эффективность которых превосходила самые оптимистичные ожидания. Тодд Зайон знал, они не успели на этот скоростной поезд, и последующий период политических соглашений, дипломатических переговоров и коммерческих контрактов относительно поставок вакцин против коронавируса пройдет без корпорации “Экстен Байосайнсез”, а они же – потенциальные лидеры в области инсулиновой инженерии.

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ COVID-19 ЕСТЬ. ПРОБЛЕМА НЕ ЗАКРЫТА

Происходило это каких-то 14 месяцев назад, а как до неузнаваемости изменился мир за это время… Тогда исполнительный директор небольшого стартапа под названием «Akston Biosciences» мистер Зайон радовался… чужим достижениям. С неотвратимой силой по планете вздымалась волна борьбы против глобальной пандемии, а перед ним стояла незавидная задача – убедить отчаявшихся сотрудников, что в будущем их тяжелый труд вернется к ним сторицей.

Да, они не успели. Десять месяцев назад “Экстен Байосайнсез” присоединилась к глобальной гонке в создании вакцины против коронавируса как одна из более 40 команд, соревновавшихся в чемпионате мира по разработке флакона от COVID-19. Как и десятки других сборных, они проиграли в скорости и эффективности технологий более подготовленным соперникам – те успели провести необходимые клинические испытания, пока продукт “Akston Biosciences Corporation” только разрабатывался.

Кто-то из нас стайер, кто-то — спринтер, а кто-то — марафонец.

Тодд Зайон это точно знал, потому что чувствовал: гонка далека от завершения. Что он теперь думает о лекарстве от коронавируса первого поколения?

— Эти вакцины человечеству очень помогли. И если вы – новатор, то понимаете, что продукты, которые на рынке появляются первыми, обычно имеют много недостатков, которые необходимо исправлять. По этой причине мы остались крайне мотивированными. Для нашей маленькой компании было непросто продолжить разработку собственной вакцины, поскольку большинство людей на планете считали, что проблема КВ окончательно решена.

*   *   *

Итак, прошло 14 месяцев, и американская фирма из Беверли, Массачусетс, – снова в кольцевой гонке лидеров, которые после клинических испытаний стремятся представить вакцины от COVID-19, теперь – второго поколения. И тут у меня две новости: плохая и хорошая.

Суть плохой в том, что вакцины первого поколения борются только с существующим штаммом КВ, наиболее агрессивным, от которого именно сейчас страдает человечество, а еще выяснилось, что эффективность бустерной прививки вакциной “Pfizer” против штамма Омикрон уменьшается буквально через 10 (!!!) недель. Суть хорошей новости – вакцины второго поколения, планируется, появятся на рынке за следующие полтора года, но именно они, предполагается, уничтожат сам коронавирус – во всех его штаммах, чем, вероятно, и положат конец пандемии.

Если бы все было так легко, как я здесь излагаю… На самом деле, проблем много. Во-первых, многих жизненно важных сырьевых компонентов для изготовления вакцин следующего поколения крайне не хватает. Во-вторых, через два года после вспышки пандемии ученые и разработчики должны убеждать регуляторов, что проблема осталась открытой, а потребность в новых продуктах становится более острой. В-третьих, строгие требования к охлаждению многих вакцин первого поколения также создали значительные технологические проблемы, остановив их использование во многих самых бедных странах мира. Вот почему на сегодня (см. здесь) лишь 1,86 процента населения Танзании полностью вакцинированы, а в Демократической Республике Конго — вообще 0,1%.

Дальше проблемы перечислять не буду, потому что пальцев на руках и ногах не хватит.

ВАС БОЛЬШЕ НЕ БУДЕТ ПУГАТЬ ИГЛА В ШПРИЦЕ

Учитывая то, что рубрика у нас футурологическая, приоткроем занавес в будущее. Для оптимизма у нас есть все основания. Ведь специализированная пресса уже обсуждает многие фармакологические инновации в борьбе с КВ. Спектр очень широкий. Скажем, калифорнийская фирма “Vaxart” из Сан-Франциско заканчивает разработку пероральной вакцины-кандидата “VXA-CoV2-1” в формате… таблетки, нацеленной как на спаечный белок (S), так и на нуклеопротеин (N), а это позволит преодолеть проблему трипанофобии (иглобоязни).

Здесь действует холодный расчет. Маркетологи «Vaxart» проанализировали широкий опрос, выяснив: 32 процента американцев склонны вакцинироваться от COVID-19, если препарат будет предлагаться в виде таблеток. И пусть они только на II фазе клинических испытаний, калифорнийская фирма надеется, что предложение новых технологий или новых механизмов применения вакцины сделает их предложение коммерчески успешным. Считается, что укрепление иммунитета слизистой оболочки является первейшей защитой от вирусов, передающихся воздушно-капельным путем, таких как КВ и грипп.

Другой пример. Французская биотехнологическая компания “Valneva” предлагает пока единственную в мире инактивированную вакцину-кандидат “VLA2001”, содержащую адъювант (усилитель реакции организма); ее цель — повысить иммунный ответ организма именно в возрастной группе 60+.

Считаете, это прожект? «Вальнева» уже заключила соглашение с Европейской комиссией – Старый Свет – это прежде всего пожилая бабка! – на поставку в течение двух лет 60 миллионов доз именно инактивированной вакцины-кандидата против COVID-19 – “VLA2001”.

Как видите, вакцины второго поколения будут иметь четкие нишевые рынки.

А это, в свою очередь, позволит не гасить очередные вспышки новых штаммов COVID-19, которые возникают на разных континентах, а индивидуализированно давить сам коронавирус. Ведь ни один КВ не считается с государственными границами, а COVID-19 лишь убедительно напоминает об этом. Поэтому человечеству приходится глобально решать глобальные проблемы.

*   *   *

Именно к этому за последний год побуждает возникновение новых мутированных версий вируса COVID-19, таких как “Delta” или “Omicron”. Их появление вызвало настоятельную потребность в различных технологиях, способных обеспечить более надежный и массовый иммунитет.

Руководитель клинической программы Национального института исследований здравоохранения Великобритании (National Institute For Health Research, NIHR) по исследованию вакцин против COVID-19, профессор Эндрю Устьяновски (Andrew Ustianowski) лишь подтверждает опасения ученых:

— Есть данные, что реакция вашей иммунной системы на естественную инфекцию, а также на вакцинацию со временем снижается. К сожалению, со временем реакция антител и до некоторой степени реакция Т-клеток (T-лимфоцитов) падает. Поэтому одна из задач вакцин второго поколения — они должны гарантировать защиту на более длительный период.

С нашим украинским хуторянством в отношении к новейшим научным исследованиям мы даже не представляем масштабов изучения проблемы коронавируса. Тем временем 8 декабря 2021 г., скажем, в Соединенном Королевстве стартовала общенациональная программа клинических испытаний по изучению эффективности новых пероральных противовирусных средств от COVID-19, которые можно безопасно принимать дома на ранних стадиях заражения.

Была создана общенациональная платформа, которая финансируется и поддерживается NIHR. К ней может, при желании, в течение пяти дней после появления симптомов присоединиться любой желающий, если он имеет положительный тест на COVID-19. За несколько недель в двух возрастных группах – 18-49 лет и 50+ лет, к проекту присоединились по 10600 добровольцев. И это — в каждой части клинических исследований. Представляете, какая база данных будет собрана и сравнена со стандартным для Великобритании протоколом лечения КВ.

МЫЛЬНОЕ ДЕРЕВО СВЯЖЕТ ШИПОВЫЙ БЕЛОК

В начале 2020 г. Филипп Дубовский (Filip Dubovsky) работал в “AstraZeneca” и случайно услышал о конкурирующей фармацевтической компании – “Novavax”, разрабатывавшей инновационную вакцину против гриппа.

Коллеги открыли мощный адъювант — «Matrix-M», вытяжку из внутренней коры квилаи мыльной (Quillaja saponaria), чилийского дерева. На III фазе клинических исследований – обычно это завершающий этап начального тестирования, с участием большого количества добровольцев – препарат показал не только мощное стимулирование антител, гораздо выше, чем существующие прививки против гриппа, но и неожиданно обеспечил перекрестную защиту от нескольких штаммов прошлогоднего гриппа.

Заинтересовавшись темой, в июне 2020 г. Филипп Дубовской присоединился к “Novavax” как ведущий медицинский специалист, однако нацелился на создание оригинальной вакцины против COVID-19. В прошлом месяце препарат стал первым образцом из второго поколения вакцин, появившихся на рынке. Более того, учитывая критическую ситуацию с пандемией, он получил экстренное разрешение на использование в Индонезии и на Филиппинах. Теоретические догадки ученого подтвердились: сочетание адъюванта «Matrix-M» с более традиционным препаратом требовало больше времени на исследование, чем создание очередной информационной РНК (мРНК; молекулы, в которую считываются и копируются гены белка коронавируса) и формирование аденовирусных методов. Объясню, именно это составляло базу для первого поколения вакцин против КВ. Со временем подобная задержка, похоже, превратилась для “Novavax” в преимущество в эффективности их вакцины.

О чем теперь идет речь? Мир получил технологию рекомбинантной вакцины с… наночастицами. Не больше и не меньше. Разработчики уверены, что такая вакцина способна не только генерировать нейтрализующие антитела высокого защитного уровня, способные распознавать и связывать шиповый белок, но и фактически остановит распространение вируса и станет новым вспомогательным препаратом. Почему? Потому что всячески будет предотвращать так называемые «прорывные инфекции» («breakthrough infections“) — вроде ”Delta“ или «Omicron», благодаря которым полностью вакцинированные люди могут снова инфицироваться.

Понимаете, о чем идет речь? О предупреждении распространения еще не существующих штаммов. То есть человечество подступилось к созданию интенсивной терапии, которая будет действовать на опережение распространению эпидемий. А это уже — из области медицины будущего.

*   *   *

Растерянный мир медленно приходит в себя после первых трех волн пандемии, меняя сам протокол борьбы с эпидемиями. Основной головной болью остаются прорывные инфекции. Это произошло после появления штаммов Дельта и Омикрон. Вопрос не изучен, даже статистически. Одни исследования считают, что уровень прорывной инфекции со стороны COVID-19 может варьироваться от одного случая на 100 пациентов, другие – одного на 5000. Все зависит, поверьте, не только от уровня вакцинированности населения той или иной страны.

Сценариев развития дальнейших событий несколько. Те страны, правительства которых закупили вакцин первого поколения вдвое-втрое больше, чем необходимо для населения, могут оказаться перед дилеммой – списывать просроченные препараты или широкими жестами прибегнуть якобы к благотворительности в отношении стран третьего мира, включая и Украину. Потому что с массовым появлением вакцин второго поколения фармакологический рынок планеты, охваченной пандемией КВ, может быть решительно переделен – не между известными гигантами: “Pfizer”-“BioNTech”, “Sinovac Biotec”, “Moderna”, “Oxford-AstraZeneca”, а между новыми игроками, рвущимися к массовому потребителю.

Для этого есть все основания… Поскольку основными задачами, поставленными перед вакцинами второго поколения, являются, во-первых, предложить препарат, который будет производить большее количество антител принципиально лучшего качества, чем вакцины первого поколения; во-вторых – выделиться в отдельную медицинскую процедуру – как незаменимый бустер в США и Европе. С рынка конкурентов убирают новейшими преимуществами.

Медицинский специалист канадской биотехнологической компании “Medicago”, Монреаль, провинция Квебек, Брайан Уорд (Brian Ward) пролил свет на ситуацию. Вскоре компания обнародует данные III фазы клинических испытаний оригинальной вакцины второго поколения и в течение нескольких недель будет подавать заявку на одобрение регуляторными органами. Канадцы утверждают: их препарат демонстрирует гораздо более высокие титры антител (показатель концентрации антител), чем все существующие на рынке препараты. Приговором звучат слова:

— Да, в свое время после применения мРНК-вакцины (мессенджер рибонуклеиновой кислоты, или одноцепочечная молекула, которая переносит генетический код от ДНК к механизму, производящему белок клетки; имеются в виду продукты “Pfizer”-“BioNTech” и “Moderna”. — А. Р.) в лечении от COVID-19 демонстрировали рост антител в два с половиной — четыре раза. “Novavax” и вакцина “Medicago” гарантируют показатели роста в 10-15 раз. Как говорится, почувствуйте разницу.

ВОЗМОЖНА ЛИ ОДНА ВАКЦИНА ДЛЯ ВСЕХ ВИРУСОВ И ШТАММОВ?

Конечно, в большой иммунологии существуют высокие риски. Хотя сверхскоростное создание и внедрение в практику вакцин против КВ последний год оценивается как “беспрецедентное достижение” (“unprecedente» achievement”). Вместе с тем разработка вакцин является нестабильным делом: во время клинических испытаний две трети новых препаратов признаются несоответствующими, а солидные эксперты предупреждают: успех первой волны противоковидных вакцин не является гарантией, что вторая волна препаратов справится с новыми вызовами.

В будущем хрестоматийным примером может стать немецкая биофармацевтическая компания «CureVac», Тюбинген, земля Баден-Вюртемберг, чья мРНК-вакцина-кандидат второго поколения – “CVnCoV” на III фазе клинических испытаний трансформирующих лекарств в июне прошлого года показала неутешительные результаты – 47% эффективности в предотвращении КВ.

Никто, конечно, рук не опустил, и сейчас “CureVac” в партнерстве с британской фирмой “GSK” разрабатывает новую вакцину – “CV2CoV”, которая пытается одновременно бороться с несколькими штаммами коронавируса, а также – и это, поверьте, фишка! — одновременно вакцинирует против всех штаммов… сезонного гриппа. Исследования на животных доказали: препарат формирует в десять раз больше антител, чем его первая платформа, хотя не раньше конца 2022 г. будет подана заявка на сертификацию вакцины второго поколения. Пусть этот пример послужит иллюстрацией многочисленных подводных камней и проблем, на которые налетают современные разработчики вакцин.

Для развития науки и здравоохранения потери неизбежны. Для «Akston Biosciences» и других четырех десятков конкурентов, борющихся за свой кусок антиковидного пирога, – ставки очень высоки. Например, два года назад “Novavax” провела клинические испытания оригинальной вакцины против респираторно-синцитиального вируса (RSV), которым в зимний период в течение первых двух лет жизни болеет фактически каждый ребенок планеты. Проект потерпел полное фиаско… В трубу вылетели десятки миллионов долларов, что привело к увольнению сотни работников, сокращению производственных мощностей и продаже двух современных исследовательских центров.

Какова цена вопроса?

Первая цифра. К Рождеству (25 декабря 2021 г.) лишь 4,51 млрд человек во всем мире вакцинировались от коронавируса, что равняется примерно 58,8 процента населения Земли.

Вторая цифра. Сегодня ежедневно производятся 30 млн флаконов вакцины от КВ, создавая беспрецедентную нагрузку на цепочку поставок препаратов.

Третья цифра. Чтобы вакцинировать всех землян, необходимо привить еще 41,2% населения. Это — 3,16 млрд человек. То есть, речь идет об обязательном (без бустерной дозы!) бюджете в несколько десятков миллиардов долларов. А значит, игра стоит свеч.

*   *   *

Как выглядит будущее?

И где лежат скрытые прибыли, которые до недавнего времени малоизвестные компании теперь эффективно зарабатывают на пандемии коронавируса? Кто вам скажет – это же идея для фантастически успешного стартапа. Но один пример все-таки приведу. Сообразительные сразу сориентировались: логистика 10-15 млрд флаконов вакцин первого поколения со всеми этими холодильниками и строгими сроками хранения потребует огромных денег.

Одной из компаний, которая сосредоточилась на доставке препаратов от COVID-19 для стран с низким уровнем дохода населения, стала шведская биотехнологическая компания “Ziccum” из Лунда. И в этой узкой области опыт у них ого-го – 50 лет! Их ноу-хау стала оригинальная технология… высушивания существующих вакцин, превращения препаратов в порошкообразную форму, которые не нужно в особых условиях хранить или транспортировать. Дальше – дело техники: как с “Мивиной” – просто добавь воды.

Сегодня “Сиккум” сотрудничает с бельгийской компанией “Janssen Pharmaceutica”, Берсе, чья однодозовая вакцина от коронавируса первого поколения была официально сертифицирована еще в феврале 2021 г. Продолжаются интенсивные исследования, как на вакцинной платформе “Janssen” создать сухое порошкообразное вещество, чтобы быстро и безопасно транспортировать по всему миру… Это может радикально улучшить ситуацию с вакцинацией против КВ на африканском континенте.

Проект выходит на национальный уровень. Генеральный директор “Ziccum” Йоран Конрадсон (Göran Conradson) заявил, что ведутся переговоры об использовании такой технологии в Мавритании, где полностью вакцинированы лишь 16% населения.

— Теперь нас пригласили в Мавританию, чтобы на месте определиться, что мы сможем для них сделать. В последнее время из Африки прозвучало немало интересных коммерческих предложений. Мы контактировали с Африканским центром по контролю и профилактике заболеваний (Africa Centres For Disease Control And Prevention, CDC), Африканским банком развития (African Development Bank), национальными производителями вакцин. Есть целый пул инициатив.

ВВЕДЕННЫЙ ЕДИНОЖДЫ, ТАКОЙ ПРЕПАРАТ БУДЕТ ПРЕДОТВРАЩАТЬ БОЛЕЗНИ

Предлагаемые инновации границ не знают. Буквально перед Рождеством небольшая американская биотехнологическая компания “Gritstone Bio, Inc” , Эмеривиль, Калифорния, которая работает с клиническими стадиями заболеваний, начала первую фазу исследований в Манчестере, используя метод, известный как нематричная самоамплифицирующаяся РНК (saRNA). Речь идет в целом о новой форме создания мРНК. В первоначальном варианте препарат разрабатывали для лечения… рака, но оказалось, вакцина-кандидат “saRNA” самопродуцирует свои копии в клетках организма. Другими словами, есть возможность вызвать такую же реакцию, что и известные версии мРНК-вакцин, но дозами в 50 или даже в 100 раз меньше, что, в свою очередь, делает такой препарат дешевле и технологически проще.

Президент, исполнительный директор и соучредитель “Gritstone Bio, Inc” Эндрю Аллен (Andrew Allen) убеждает: вакцина-кандидат “saRNA” направлена на стимулирование более длительных реакций Т-клеток в организме человека, а значит – законсервированные и побочные последствия воздействий различных штаммов коронавируса легче и быстрее будут преодолеваться… изнутри. На этой платформе инновационных лекарств можно разрабатывать универсальную вакцину против большинства вирусов, таких как, скажем, грипп. Если в зародыше атаковать злокачественные опухоли, это также ускорит работы над созданием эффективной вакцины против рака.

Наконец человечество заглянуло в глубину проблемы. Со всей ответственностью и с высоты новейших технологий необходимо готовиться к будущим вспышкам атипичной пневмонии, которые многие авторитетные ученые считают неизбежными. Эндрю Аллен констатирует:

— Не забывайте, за последние 20 лет у нас было три вспышки коронавируса. В конце 2002-го мир накрыл SARS-CoV (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus), в 2012 году – MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus), а в 2019-м – SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). Уверен, все согласятся: если проблему не решить полностью, то следует ожидать следующую вспышку КВ, к которой необходимо основательно подготовиться. По крайней мере, гораздо лучше, чем в предыдущие разы.

*   *   *

Самые свежие исследования, опубликованные 23 декабря 2021 г., засвидетельствовали: действие вакцины-кандидата второго поколения от COVID-19 – “AKS-452”, предложенной “Akston Biosciences Corporation” для лечения штамма “Омикрон”, после двух фаз клинических исследований полностью соответствует первоначальным целям – иммуногенности.

Что это значит?

Прорыв?!

Свет в конце туннеля мирового локдауна?!

Сначала — ВВОДНАЯ. В прошлогодних открытых исследованиях, проведенных в Нидерландах, а теперь продолженных в Индии, анализировались переносимость организмом, безопасность для пациента, реактогенность препарата и эффективность двух доз (стандартные флаконы по 45 мкг) с фармакологическим адъювантом, введенных с интервалом в 28 дней.

МАССИВ ЭКСПЕРИМЕНТА. В исследованиях приняли участие 26 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 72 лет – в одной группе. Кроме того, вторую группу составили 26 здоровых участников, которым ввели одну двойную дозу вакцины – 90 мкг, с адъювантом.

ХОД ТЕСТИРОВАНИЯ. Итоговые выводы промежуточной оценки свидетельствуют, что через 56 дней после введения двух доз 45 мкг или одной дозы 90 мкг вакцины-кандидата фиксировалось активное появление антител в сыворотке крови (сероконверсия) – до 98%. Было подтверждено, что «AKS-452» вызывает сильный смешанный иммунный ответ Th1/Th2 против рецептора-связывающего домена (Receptor Binding Domain, RBD) спаечного белка вируса. Тестируемый препарат не нуждается в особых условиях хранения, а профиль переносимости соответствует первой фазе испытания вакцин против КВ.

ВЫВОД. Вакцина белковой субъединицы “AKS-452” способна вызвать стойкий иммунный ответ Th1/Th2 у пациентов с COVID-19 против рецептора-связывающего домена S-белка коронавируса.

И в заключение, О ДЕНЬГАХ. К вакцине второго поколения, предложенной американской фирмой «Akston Biosciences Corporation», способной сохраняться при комнатной температуре по меньшей мере шесть месяцев, мощные фармакологические компании уже проявляют повышенный интерес. Теперь Тодд Зайон потирает руки — как же хорошо, что мы не успели на первый поезд:

— На днях мы заключили соглашение о лицензировании и развитии производства с индийской компанией. В их портфеле поставок на 2023-й год – около 100 стран мира, где отсутствует подходящая для вакцин первого поколения медицинская инфраструктура. В основном – Юго-Восточная Азия, Ближний Восток и Африка к югу от Сахары.

ДЕШЕВАЯ ВАКЦИНА — ЛЕКАРСТВО ОТ КОРРУПЦИИ

Почему индийский фармакологический гигант сдает мелкому игроку такой колоссальный рынок? Все просто как одноразовый шприц. Ключевая тема в большом бизнесе — цена вопроса. И это оружие массового поражения вакцин второго поколения. Демократичной ценой они взорвут рынок и выведут из игры дорогие вакцины вроде “Pfizer”-“BioNTech” и “Moderna”. Мистер Зайон сыплет соль в глаза конкурентов:

— Мы ориентируемся на цену в пределах $3-5 за дозу и думаем, что именно в таком ценовом диапазоне все будет происходить в будущем. При отсутствии коррупции в стране, государственное субсидирование $25-30 за дозу (для мРНК-вакцин) потеряет всякий смысл.

Александр Рудяченко

Использованные источники: 1,  2,  3,  4,  5,  6,  7,  8,  9,  10,  11,  12,  13¸ 14,  15,  16,  17,  18